ในปี พ.ศ. 2528 กระทรวงวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยีและการพลังงาน (ชื่อในขณะนั้น) ได้จัดตั้ง “เงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยี” ตามกฎหมายว่าด้วยเงินคงคลังในกระทรวงวิทยาศาสตร์ฯ และดำเนินงานอยู่ภายใต้สำนักงานปลัดกระทรวงวิทยาศาสตร์ฯ โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อเป็นทุนในการส่งเสริมและสนับสนุนหน่วยงาน ของรัฐ รัฐวิสาหกิจและเอกชน ในการทำวิจัยและพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีในภาคอุตสาหกรรม โดย“เงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยี”ได้รับงบประมาณจากกระทรวงการคลังตั้งแต่ปี 2528-2538 รวมทั้งสิ้นเป็นเงิน 355 ล้านบาท

และในปี พ.ศ. 2543 ได้มีมติคณะรัฐมนตรีจัดตั้ง "กองทุนพัฒนานวัตกรรม" ในกรอบวงเงินงบประมาณ 1,420 ล้านบาท เพื่อสนับสนุนโครงการต่าง ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนานวัตกรรมทั้งของภาครัฐและเอกชน โดยได้เริ่มดำเนินงานตั้งแต่วันที่ 1 ตุลาคม 2544

ตามเจตนารมณ์เดิมในการเสนอขอจัดตั้งสำนักงานนวัตกรรมแห่งชาตินั้น ต้องการที่จะยุบรวมกองทุนภายใต้กระทรวงวิทยาศาสตร์ฯ ที่มีพันธกิจสอดคล้องกันเข้าด้วยกันคือ “เงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยี” และ “กองทุนพัฒนานวัตกรรม” แต่เนื่องจากกองทุนพัฒนานวัตกรรมจัดตั้งขึ้นตามมติคณะรัฐมนตรี ขณะที่เงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยีจัดตั้งขึ้นโดยกฎหมาย ว่าด้วยเงินคงคลัง การรวมกองทุนทั้งสองเข้าด้วยกันในขณะนี้ จึงไม่สามารถกระทำได้เนื่องจากข้อจำกัดด้านกฎหมาย

ดังนั้น กระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี จึงได้มีคำสั่งที่ 84/2546 ลงวันที่ 1 ตุลาคม 2546 จัดตั้ง “สำนักงานนวัตกรรมแห่งชาติ (สนช.)” ขึ้น โดยให้อยู่ภายใต้การกำกับดูและของคณะกรรมการนวัตกรรมแห่งชาติ ตามคำสั่งที่ 91/2546 ลงวันที่ 16 ตุลาคม 2546 หลังจากนั้นคณะรัฐมนตรีได้มีมติเมื่อวันที่ 26 สิงหาคม 2546 อนุมัติการจัดตั้ง “สำนักงานนวัตกรรมแห่งชาติ (สนช.)” ให้เป็นหน่วยงานในกำกับของกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี มีระบบบริหารงานที่เป็นอิสระจากระบบราชการ โดยให้โอนเงินในส่วนของกองทุนพัฒนานวัตกรรมมาเป็นทุนประเดิมของสำนักงานฯ และในขณะเดียวกันให้บริหาร“เงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยี” ตามระเบียบกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีว่าด้วยเงินทุนหมุนเวียนเพื่อการวิจัยและพัฒนาเทคโนโลยี พ.ศ. 2546

ต่อมาในวันที่ 2 กันยายน 2552 ได้รับจัดตั้งเป็นองค์การมหาชน มีชื่อว่า สำนักงานนวัตกรรมแห่งชาติ (องค์การมหาชน)[1][2] จึงทำให้ สนช. มีสถานภาพเป็นนิติบุคคลเต็มตัว และมีอำนาจหน้าที่ตามกฎหมายอย่างชัดเจน โดย สนช. ได้สร้างแนวทางในการดำเนินงานเพื่อ พัฒนาโครงการนวัตกรรมในรูปแบบต่างๆ โดยมีเป้าหมายในการเปลี่ยนห่วงโซ่อุปทาน (supply chain) เป็นห่วงโซ่มูลค่า (value chain) บนฐานความได้เปรียบในการแข่งขันของประเทศ

สนช. ตระหนักเป็นอย่างดีว่า ปัจจัยสำคัญที่จะทำให้ “นวัตกรรม” เกิดผลสำเร็จอย่างเป็นรูปธร รมประกอบด้วยปัจจัยด้านความเป็นผู้ประกอบการ และปัจจัยด้านความคิดสร้างสรรค์ รวมถึง องค์ความรู้ทางด้านวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี ดังนั้น สนช. กำหนดแนวทางการพัฒนานวัตกรรมแบบเปิด (Open Innovation) โดยการนำองค์ความรู้จากหน่วยงานวิชาการทั้งหมดทั้งใน และต่างประเทศมาประยุกต์ใช้และได้ร่วมมือกับภาคเอกชนทั้งในระดับส่วนกลางและส่วนภูมิภาค ผ่านเครือข่ายธุรกิจนวัตกรรม เพื่อการรังสรรค์นวัตกรรมที่เหมาะสมและมีศักยภาพต่ออุตสาห กรรมของประเทศ โดย สนช. ได้มีการพิจารณาทบทวนแผนการดำเนินงานที่วางไว้อย่างสม่ำ เสมอเพื่อให้มีความเหมาะสมกับสภาพการณ์ที่เปลี่ยนแปลงอยู่ตลอดเวลา